真实世界研究在新生儿医学中的应用
真实世界研究在新生儿医学中的应用
论文作者:实一论文网 论文来源:www.1688lw.cn 发布时间:2018年03月08日

2016年底,美国国会在官方网站上公布了《21世纪治疗法案》( 21st Century Cures Act ),这个法案第一次批准了涉及利用真实世界证据(realworld evidence, RWE)代替传统随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)进行扩大适应证的临床试验,其主要目的是为了加快药品和医疗器械的审批。RWE由于涉及干预更少,大部分研究属于观察性研究,易于临床开展,而且更加能够反映临床病人的真实世界情况,因而引起了医学界特别是新生儿科医师的重视。既然如此,新生儿科医师应该如何开展真实世界研究(real worldstudy, RWS)呢?1从咖啡因治疗早产儿呼吸暂停中得到的启示    

早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity, AOP )指早产儿呼吸停止时间超过20 s或者呼吸暂停时间不足20 s,但是伴随面色发给/苍白,心率降低(<100次/分)。AOP随着胎龄的减少,其发病率逐渐上升。在极低出生体重儿中,其发生率超过80%,持续/反复发生的AOP可能需要气管插管,因此明显增加了后遗症和死亡的风险。AOP分为原发性和继发性,后者常常继发于潜在的确定性原因之后,纠正病因后AOP一般会相应减少。对于原发性AOP,主要是由于早产儿呼吸控制中枢发育不成熟,它可以表现为外周监测血氧饱和度正常的情况下出现脑组织的低氧血症和血流动力学异常,可能影响神经系统发育及长期预后。治疗方法中非药物治疗主要包括物理刺激、体温调控及辅助通气等。药物治疗则主要有氨茶碱、纳洛酮和咖啡因等。氨茶碱和纳洛酮由于治疗范围较窄,不良反应较多,临床应用局限。咖啡因因为良好的药物特性,如半衰期长,治疗指数大,较少需要临床血药浓度监测,起效快,每日给药次数只需要一次,以及较少的不良反应,受到了新生儿科医师的广泛青睐。    

从短期结局来看,咖啡因预防/治疗性使用明显减少了因为AOP而引起的气管插管率[3]。从长期结局来看,咖啡因也减少了支气管肺发育不良(BPD)以及异常神经发育的发生率。一项发表于《新英格兰医学杂志》、涉及963个出生体重为5001250 g的早产儿的大规模的临床试验表明,咖啡因能够有效降低对氧气的需求以及呼吸支持的时间,因此降低了BPD的发生率[4]。在对这部分患儿进行的1822个月的远期随访中,应用咖啡因明显减少了这部分患儿的神经发育异常的发生率[}s}。尽管在后续的5年随访中,咖啡因治疗没有降低这些存活早产儿的神经发育情况[6],它也没有带来明显的负性效应。这些研究证实了咖啡因的临床应用的安全性和有效性,而且具有良好的成本效应。因此,目前的临床实践指南推荐咖啡因用于AOP治疗[8]。在临床指南的基础上,在一项多中心的有关咖啡因治疗早产儿AOP的RWS研究中,咖啡因也被证明是安全和有效的   

尽管如此,部分AOP患儿使用目前指南推荐的咖啡因剂量治疗效果不佳,说明可能存在其他的一些影响咖啡因疗效的因素,如潜在的引起AOP的病因没有消除,或者存在个体差异等。有研究显示,与小剂量咖啡因[负荷量20 mg/(kg  ,维持量10 mg/(kg ]比较,大剂量咖啡因[负荷量40 mg/(kg ,维持量20 mg/(kg 明显降低了拔管失败率、呼吸暂停发生率以及氧疗持续时间[}o}尽管如此,大剂量咖啡因对新生儿长期的影响需要进一步研究来明确。在未来的研究中,根据新生儿的个体差异,结合精准医学寻找进一步的影响因素是一个重要的方向。考虑到人类个体间肠道菌群的差异性或超90%,肠道菌群可通过对药物进行代谢(产生活性成分、改变药物的生物利用度等)、产生耐药基因、改变宿主基因表达等方式,进而影响药物的疗效[mo,推测肠道菌群可能在咖啡因的疗效差异性中起一定的作用。研究肠道微生物对咖啡因代谢,进而对AOP的影响,可能是进一步提高咖啡因有效性的潜在方向。    综上,从RCT和RWS来看,咖啡因在AOP治疗中的安全性和有效性是得到认可的。但是,指南推荐的咖啡因剂量在部分AOP的实际治疗效果与预期效果之间存在差异性。这种差异性提示需要进一步挖掘影响这种差异性存在的原因。

2新生儿临床研究中需要RWS    

新生儿作为一个特殊的群体,对于外来干预通常是在成人或者儿童有效的基础上应用。尽管如此,部分研究在临床上也很难开展相关的RCT来验证其在新生儿中的效果。而且,RCT作为检验疗效的金标准,其在严格的纳入和排除标准下更加倾向于对理论疗效进行测评。然而,临床实践中还需参考干预措施在真实世界中的作用。一个经常出现的情况是:成人或者儿童有效的研究/标准/指南并不完全适合于新生儿,如新生儿急性呼吸窘迫综合征(ARDS)标准与成人或儿童ARDS标准存在一定的差异。另外一个常见的例子是新生儿呼吸衰竭常常使用高频震荡通气模式,而成人或者儿童则相对少见[[l3]。另外,在新生儿RCT中具有明显作用的干预在推广到真实世界的新生儿人群中的时候,往往事与愿违,得不到预期的效果,如本文第5部分举例“新生儿无创呼吸支持的研究”。鉴于这种理想状态和真实世界的矛盾情况,临床上需要进行扩大样本量的RWS。我们推测其结果矛盾的原因可能是大样本的RWS平衡了RCT没有考虑到的潜在影响因素。    

在《21世纪治疗法案》中,RWE被明确定义为:从RCT以外获取的关于用药方法、药物潜在获益或者安全性方面的数据[mo。随后,美国专家对RWE的数据来源给出了具体解释:它是指来自RCT以外的其他类型的医疗信息[} s}。按照这个定义,新生儿RWS可能也无法很好地解释这种差异性。因此,笔者认为通常意义的RWS应该是指在RCT验证内部有效性和安全性的基础上,在较大的样本量(具有代表性的更大研究对象)基础上,根据患者的实际病情和监护人意愿非随机/实效性选择治疗措施,开展长期追踪评估,并随访有临床意义的近期和远期结局变量,以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。RWS与RCT在研究设计与具体实施环节上存在明显的差异,但是二者并非替代而是相互依赖的关系。设计良好的RCT是评估临床干预措施的基础,其结果则需要RWS进一步验证,以评价临床干预在真实世界中的成本、效益/风险和潜在治疗价值,综合考虑二者均为有效的干预措施才是最佳选择。尽管理论情况下,非RCT研究均属于RWS,但在实际中,RWS通常指非RCT的大数据研究。

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